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我校基础医学院王溢副教授、赵敬教授联合重庆大学王贵学教授发表重要研究成果

近日,我校基础医学院王溢副教授、赵敬教授联合重庆大学生物工程学院王贵学教授在国际知名期刊The Innovation发表了题为A polymerized probucol nanoformulation with neutrophil extracellular vesicle camouflage for cerebral ischemia-reperfusion injury therapy的最新研究成果。

脑缺血-再灌注损伤是缺血性卒中患者恢复患侧脑组织血流时引发的严重并发症。目前,临床上尚无十分有效的治疗措施,这极大影响了患者的预后和生活质量。因此,研发安全、高效的治疗脑缺血-再灌注损伤的新方法或新技术具有重要的意义及临床应用前景。

本研究针对脑缺血-再灌注损伤病理特点,将聚合前药与仿生技术相结合,构建了一种具有靶向抑制脑缺血-再灌注损伤部位氧化应激及炎症反应的仿生聚合前药纳米制剂,从而实现脑缺血-再灌注损伤的安全、高效治疗。该制剂将具有抗炎、抗氧化功能的药物-普罗布考(PB)与能够响应ROS裂解的缩硫酮键(PDSD)共价聚合成普罗布考聚合前药(PPB);随后通过简单的纳米沉淀法将PPB制备成聚合前药纳米粒子(PPBNPs);最后,将提取得到的中性粒细胞微囊泡(NEVs)伪装到PPBNPs表面,构建得到仿生聚合前药纳米制剂(NPPBNPs)。

仿生聚合前药纳米制剂构建过程及其靶向治疗脑缺血-再灌注损伤示意图

通过一系列的体外研究,研究人员发现NPPBNPs在体外能够高效靶向炎症脑血管内皮细胞、阻碍中性粒细胞在炎症内皮上的粘附,并顺利穿过血脑屏障(BBB)模型。此外,NPPBNPs能够显著降低小鼠海马神经元细胞(HT22)、小鼠小胶质细胞(BV2)和小鼠星型胶质细胞(MA)内的ROS水平,挽救HT22细胞凋亡,并抑制BV2细胞分泌炎症因子。在建立的小鼠短暂性大脑中动脉栓塞模型(tMCAO)中,NPPBNPs可以特异性聚集到脑缺血-再灌注损伤部位,并被脑组织内神经元、小胶质细胞以及星形胶质细胞摄取。NPPBNPs能够有效改善病灶部位脑血流量,修复血脑屏障损伤,并显著降低小鼠脑梗死体积。此外,行为学检测显示,NPPBNPs可以有效降低模型小鼠神经学评分、延长其在旋转棒上停留时间、提升其在旷场内移动距离和速度,显著改善tMCAO模型小鼠神经功能缺损;并且NPPBNPs治疗具有良好的生物安全性。最后,转录组测序(RNA-seq)结果发现,NPPBNPs主要通过调控AMPK、JAK-STAT、NOD-like receptor、NF-κB等信号通路降低脑缺血-再灌注病灶部位氧化应激及炎症反应,从而发挥治疗作用。

基础医学院王溢副教授、赵敬教授和重庆大学生物工程学院王贵学教授为该论文的共同通讯作者,基础医学院博士研究生贾梦杰与缪文俊副教授、中山大学附属第八医院李毅亮副教授为论文并列第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、深圳市科学技术计划,以及重庆市金凤实验室科学技术创新项目等项目的资助。

全文链接:https://doi.org/10.1016/j.xinn.2024.100761

编辑:蔡雨齐 王国中